Science：重大进展！揭示亚精胺增强抗肿瘤免疫反应机制

在哺乳动物中，免疫系统的力量随着年龄的增长而下降。这是由于多种因素造成的，包括胸腺退化引起的T细胞抗原库输出和多样性减少；炎症引起的细胞代谢变化；以及T细胞的增殖、分化或生存能力存在缺陷。老年人经常遭受严重的感染和癌症，而且与年轻患者的结果相比，所应用的疗法---包括癌症免疫疗法中的PD-1阻断---对他们往往是无效的。

作为一种生物多胺，亚精胺（spermidine, SPD）随着年龄的增长而减少，补充SPD被证明可以改善或延缓几种与年龄有关的疾病，包括免疫系统疾病。所提出的通过SPD使免疫系统恢复活力的机制包括增强自噬、翻译活性和线粒体代谢。此前，SPD补充已被证明可增强动物模型的抗肿瘤免疫反应。然而，SPD的缺乏与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系在很大程度上仍是未知的。

鉴于CD8+T细胞在肿瘤免疫中起着关键作用，来自日本京都大学、东北大学和日本横滨理化学研究所的研究人员在一项新的研究中研究了衰老会如何影响CD8+T细胞的代谢和功能特征。他们探究了SPD不足是否是导致老年小鼠对PD-1抗体治疗无反应的一种因素。他们试图表征在老年小鼠中补充SPD所引起的CD8+T细胞群体变化，并确定SPD作用的分子机制。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上，论文标题为.The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes‘。

这些作者发现，老年小鼠CD8+T细胞中SPD的总浓度和细胞内游离浓度约为年轻小鼠中的一半。在生物能量方面，与年轻的CD8+T细胞相比，老年CD8+T细胞显示出线粒体活性受损，而且氧消耗率、ATP产生和脂肪酸氧化（FAO）活性较低。

这些作者证实SPD补充增强了PD-1阻断免疫疗法在老年小鼠中的抗肿瘤活性。事实证明，SPD补充对所患肿瘤对单一抗PD-L1抗体治疗没有反应的年轻小鼠也是有效的。SPD和抗PD-L1抗体联合治疗增强了体内CD8+T细胞的增殖、细胞因子产生和线粒体ATP产生。在体外，SPD有效地增强了线粒体功能，并在1小时内将棕榈酸代谢为三羧酸循环成分，这表明SPD有可能直接与线粒体相关蛋白结合。生化分析确定SPD与线粒体三功能蛋白（mitochondrial trifunctional protein, MTP）结合，MTP是脂肪酸β-氧化的核心酶。MTP由α和β亚基组成，两者都与SPD结合。使用从大肠杆菌中合成和纯化的MTP进行的一些试验显示，SPD以很强的亲和力结合MTP [结合亲和力（解离常数，Kd）=0.1μM]，并别构地增强它的酶促脂肪酸氧化活性。

此外，他们发现作为另一种来自SPD的多胺，精胺具有重要的细胞保护功能，也直接与MTP结合，并竞争性地抑制SPD的脂肪酸氧化活性，这表明SPD和精胺的平衡对评估老年细胞的脂肪酸氧化活性很重要。特异性地剔除T细胞中的MTP α亚基消除了SPD对PD-1阻断免疫疗法的增强作用，这表明MTP是SPD依赖性T细胞激活所必需的。

SPD与MTP结合，激活T细胞中的脂肪酸氧化。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3510。

综上所述，SPD通过直接结合和激活MTP来增强脂肪酸氧化。补充SPD可以增强脂肪酸氧化活性，提高CD8+T细胞的线粒体活性和细胞毒性功能。这些作者对SPD特性有了新的认识，这可能有助于制定策略来预防和改善与年龄有关的免疫疾病的结果，并对抗癌症中对PD-1阻断疗法的无反应性，而不论年龄大小。

参考资料：

Muna Al-Habsi et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice, Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3510.